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OSM的分子结构和基因

发布时间:2020-06-11 17:47 |  点击次数:

OSM

1.OSM的产生 1986年Zarling等首次从PMA活化U937细胞培养上清中分离纯化到一种因子,这种因子有明显抑制A375人黑素瘤细胞生长而命名为抑瘤素-M(oncostatin M,OSM)。以后从PHA活化的T细胞、单核细胞或HTLV-Ⅱ感染的人T细胞培养上清中也发现OSM。

2.OSM的分子结构和基因 人OSM基因定位于22号染色体,基因组由3个外显子和2个内含子组成,与LIF基因结构相似。OSM前体有252个氨基酸,切除25个氨基酸的先导序列后称之原OSM,含227个氨基酸,在类胰蛋酶作用位点(RSRR)切除原OSm C端31个氨基酸后,形成196个氨基酸成熟分子,含有N-和O-糖基化位点,为28kDa糖蛋白。OSM分子中有5个Cys,Cys31-Cys152和Cys74-Cys192形成两个分子内二硫键,其中Cys74-Cys192二硫键对于维持OSM生物学活性非常重要。OSM对热和酸稳定。OSM与LIF、G-CSF、IL-6及CNTF分子之间有一定的同源性和相似的二级结构。

3.OSM的受体 gp130是OSM受体的一个亚单位,是识别OSM的低亲和力受体,在组成OSM高亲和力受体中,除gp130亚单位外,还有LIFR的参与。此外,另一个特异性的组成高亲和力受体的亚单位(OSMR)还有待证实。OSM受体广泛分布于多种肿瘤细胞、内皮细胞和上皮细胞。

4.OSM的生物学活性

(1)调节细胞的生长和分化:这方面的活性与LIF相似。OSM可抑制多种肿瘤细胞的生长,如低剂量OSM即可抑制大多数肺癌及乳腺癌细胞的生长。诱导某些肿瘤细胞的分化,如诱导小鼠髓样白血病细胞系M1分化为巨噬细胞样细胞,协同GM-CSF促进人U937细胞的分化。抑制骨髓干细胞的分化。促进Kaposi氏肉瘤的生长并分泌IL-6。诱导多种成纤维细胞和人红白血病细胞株TF-1的增殖。

(2)诱导肝癌HepG2细胞等产生急性期蛋白,增加LDL受体,增加肝脏对胆固醇的摄取。

细胞因子种类繁多,作用复杂,新的细胞因子不断涌现。除前述的细胞因子外,还有核糖核酸酶超家族中血管生成素,表皮生长因子家族中表皮生长因子、转化生长因子-α、肝素结合EGF样生长因子,成纤维细胞生长因子家族的碱性成纤维细胞生长因了和酸性成纤维细胞胞生长因子,胰岛素样生长因子家族中胰钪素样生长因子,血小板衍生的生长因子家族中血小板衍生的生长因子和血管内皮细胞生长因子,以及肝细胞生长因子、神经生长因子和多效素等,现归纳为“部分细胞因子-览表”供参考。

表4-13 部分细胞因子-览表

 

细胞因子 细胞因子 分子组成 来 源 受 体 功 能
家族归类
血管生成素(angiogenin,ANG) 核糖核酸酶超家族 单链13aa(14.2kDa) HT-29人腺癌细胞、WI-38成纤维细胞、外周血淋巴细胞、正常克隆上皮细胞、A549人肺癌细胞 肌动蛋白 (1)与TGF-β、aFGF、bFGF有协同作用 (2)结合ECM,支持内皮或成纤维细胞的粘附和移动,有新生血管作用 (3)引起细胞表面肌动蛋白的聚合和释放
表皮生长因子(epidermal growth factor,EGF) (又名尿抑胃素,urogastrone) 表皮生长因子家族 1.膜结合形式发挥近分泌作用(juxta-crine)2.可溶性形式53aa(6kDa) 1.存在于众多体液和汗腺 2.在血小板中有EGF样活性 EGFR170kDa有PTK结构 (1)促进间质及上皮细胞增殖和分化 (2)促进成纤维细胞和内皮细胞增殖 (3)在体内介导上皮生长,促进血管形成,抑制胃酸分泌(4)加速伤口愈合
转化生长因子-α(transforming growth factor,-α,TGF-α) 表皮生长因子家族 1.膜结合形式 2.可溶性形式50aa(6kDa) 垂体、脑、皮肤角化细胞、巨噬细胞 EGFR (1)正常和异常细胞的分化 (2)促进成纤维细胞和上皮的生长(3)体内的血管生成因子和角化细胞游走刺激物
肝素结合EGF样生长因子 (heparin-binding EGF-like growth factor,HB-EGF) 表皮生长因子家族 1.膜结合形式 2.可溶性形式 86aa 肺、骨骼肌、脑、心脏、创伤部位 EGFR 促进成纤维细胞和平滑肌细胞的增殖

 

续表1

 

细胞因子 细胞因子 分子组成 来 源 受 体 功 能
家族归类
成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor,FGF) 成纤维细胞生长因子于家族 碱性FGF 155,157,163aa (18~kDa)酸性FGF 155aa (16~18kDa) 碱性FGF;神经组织、垂体、肾上腺皮质、黄体和胎盘酸性FGF:脑、视网膜、骨基璺和骨肉瘤 FGFR1 FGFR2 FGFR3 FGFR4 (1)刺激所有中胚层来源的细胞,以及许多神经外胚层、外胚层和内胚层来源的细胞的增殖(2)体内对内皮细胞有趋化和促有丝分裂作用,促进血管形成(3)碱性FGF介导神经元的分化、存活和再生,刺激神经胶质细胞的移行 (4)参与由细胞过度增殖和血管过度形成所引起的多种病理损害
肝细胞生长因子 (hepatocyte growth factor,HGF) (与其它细胞因子无相似性) 又链α44aa β234aa 674aa  (82kDa) 枯否氏细胞/巨噬细胞、内皮细胞、胚胎肺成纤维细胞、Ito或肝脂肪贮存细胞、血管平滑肌 c-mot原癌基因产物 (1)促进各种上皮及中胚层和外胚层来源的细胞的增殖 (2)对上皮和内皮细胞有促游走作用 (3)参与最初的形态发生(4)抑制人燕麦细胞癌、HcpG2肝细胞癌、B6/F1黑素细胞和KB鳞状细胞癌的生长
胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor,IGF) 胰岛素样生长因子家族 IGF-Ⅰ单单链,70aa  IGF-Ⅱ单链,67aa 肝脏等多种组织 IGF-ⅠR IGF-ⅡR (1)参与神经组织的生长和维持 (2)IGF-Ⅱ是胎儿生长发育和成人胸腺组织中主要的IGF
神经生长因子 (never growth factor,NGF) (与其它细胞因子无相似性) 同源双体单链,120aa(26kDa) (鼠)下颌下管上皮、神经元、雪旺氏细胞成纤维细胞、平滑肌细胞、甲状腺滤泡旁细胞 p140TRK(TRK原癌基因产物);p75LNGFR (1)维持感觉、交感神经元的存活(2)趋化中性粒细胞和提高其存活和吞噬水平,诱导单核细胞分化
血小板衍生的生长因子(platclet-derived factor,PDGF) 血小板衍生的生长因子家族 同源或异源双体A:125或110aaB:160或109aa 动脉内皮细胞、激活的单核/巨噬细胞、新生鼠动脉平滑肌细胞、刺激的成纤维细胞、细胞滋养层及多种肿 PDGF-Rα PDGF-Rβ (1)促进皮肤成纤维细胞、神经胶质细胞、平滑肌细胞、上皮及内皮细胞的增殖(2)趋化成纤维细胞、平滑肌细胞、中性粒细胞和单个核细胞

 

续表2

 

细胞因子 细胞因子 分子组成 来 源 受 体 功 能
家族归类
      瘤细胞   (3)抑制NK细胞的活性 (4)刺激中性粒细胞、单核细胞释放颗粒及中性粒细胞的吞噬作用 (5)刺激胶原蛋白的合成  (6)调节血栓海绵蛋白的表达和分泌(7)刺激胶原酶的活性和分泌  (8)调节神经再生 、神经胶质细胞增殖和分化
血管内皮细胞生长因子 (vascular endothelial growth factor,VEGF) 血小板衍生的生长因子家族 同源双体 121aa 165aa 188aa 206aa (34~42kDa) 大多数肿瘤细胞、伤口中角化细胞和巨噬细胞 Flt KDR (1)体内重要的和因管生成因子之一,促进内皮细胞的有丝分裂和对蛋白质及其它分子通透性的升高,刺激单核细胞移行穿过内皮细胞层 (2)在实体瘤和伤口愈合中发挥促有丝分裂和提高通透性
多效素(pleiotrophin,PTN) (与其它细胞因子无相似性) 136aa (18kDa) 成骨细胞、软骨细胞、成纤维细胞、星形胶质细胞、少突胶质细胞、雪旺氏细胞、神经元、垂体后叶细胞、睪丸间质细胞、基质层角化细胞、肿瘤细胞 PTNR (1)刺激轴突的生出和神经元的分化 (2)与肿瘤的发生有关