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造血细胞因子受体超家族

发布时间:2020-06-11 17:49 |  点击次数:

造血细胞因子受体超家族

造血细胞因子受体超家族(haemopoieticcytokine receptor superfamily)又称细胞因子受体家族(cytokinereceptor family),可分为红细胞生成素受人本超家族(erythropoietinreceptor superfamily,ERS)和干扰素受体家族(interferon receptorfamily。

1.ERSERS所有成员胞膜外区与红细胞生成素(erythropoietin,EPO)受体胞膜外区体在氨基酸序列上有较高的同源性,分子结构上也有较大的相似性,故得名。

(1)ERS的成员:属于ERS的成员有EPOR、血小板生成素R、IL-2β链(CD122)、IL-2Rγ链、IL-3Rα链(CD123)、IL-3Rβ、IIL-4R(CDw124)、IL-5Rα链、IL-5βα链、IL-5Rβ链、IL-6Rα链(CD126)、gp130(CDw123)、IL-7R、IL-9R、IL-11R、IL-1240kDa亚单位、G-CSFR、GM-CSFRα链、GM=CSFRβ链、LIFR、CNTFR等,此外,某些激素如生长激素受体(GRGR)和促乳素受体(PRLR)亦属于ERS。

(2)ERS的结构特征:红细胞生成素受体超家族成员在胞膜外与配体结合部位有一个约含210氨基酸残基的牲性同源区域,主要特点①同源区靠近N端有4个高并能保守的半胱氨酸残基Cysl、Cys2、Cys3、Cys4和1个保守的钯氨酸,Cys1与Cys2之间、Cys3与Cys4之间形成两个二硫键。②同源区靠近细胞膜处,约在细胞膜外18~22氨基酸基处有一个色氨酸一丝氨酸-X-色氨酸-丝氨酸基序,所谓Trp-Ser-Xaa-Trp-Ser即WSXWS基序,其生物学功能尚不明了。IL-3α链、IL-3Rβ链、GM-CSFRβ链、LIFR办有两个ERS结构域,其中GM-CSFRβ链第一个ERS结构中有一个类似WSXWS基序,即为脯氨酸一丝氨酸-赖氨酸-色氨酸-丝氨酸(PSKWS)基序。1994年Hilton等合成WSXWS基序相应的寡核苷酸为探针,从成鼠肝cDNA文库中克隆小鼠IL-11受体α链cDNA获得成功。IL-6Rα链和gp130以及G-CSFrN端有一个IGSF结构。IL-7R靠近N端侧的部位只有Cys1和Cys3,与其它成员相比,缺乏Cys2和Cys4以及色氨酸残基。IL-1240kDa亚单位有ERS的同源结构,但为非膜结合的,而且与IL-12另一35kDa亚单位通过二硫键开成异源双体。GM-CSFr N端在ERS中可以看作由2个Ⅲ型纤维粘连素组成,每个Ⅲ型纤维粘连素结构域由7股反平行β折叠股形成一个桶状结构,两个桶状结构之间的槽是配体膜外保守区域有明显的进化同源性,这种同源性的程度与IGSF成员间相似。EPo R似科与其它家族成员有更高的同源性,在进化上可能处于主导的地位。ERS的胞浆区长度不一,从54个氨基酸残基到568个氨基酸残基,除IL-2Rβ链与EPOR之间胞浆区有一定同源性外,其它成员在胞浆区未见明显的同源性。ERS成员胞浆区本身均不具备PTK结构,其信号传递的途径和机理也有所不同。IL-2Rβ链胞浆区的本双重性区与胞浆中酪氨酸激酶相关联,富含丝氨酸区与非激酶信赖途径有关。IL-2Rγ链胞浆区具有SH2结构,参与信号传递。细胞浆中的PTK和PKC可能参与IL-4R介导的信号传递。gp130胞浆区丝氨酸富含区以及酷氨酸磷酸化与gp130介导的信号转导有关。此外,酪氨酸磷酸化与IL-7R、GM-CSFRβ链、IL-3Rβ链、IL-5Rβ链介导的信号转导有关。

注:根据ERS胞膜外结构特点,可分为以下四种类型:

(a)1个ERS结构域的穿膜受体,包括IL-2Rβ、IL-2Rγ、IL-4R、IL-5R、IL-7R、IL-9R、GM-CSFR、EPOR;

(b)2个ERS结构域的穿膜受体,包括LIFR、KH97、AIC2A、AIC2B;

(c)N端有1个IGSF结构域和1个ERS结构域的穿膜受体,包括IL-6R、IL-11R(?)、G-CSFR和gp130;

(d)N端1个IGSF结构域和1个ERS结构域GPI连接的受体,如CNTFR。

2.干扰素受体家族属于这一家族的成员有IFN-α/βR、IFN-γR和组织因子(TF)(为凝固白酶因子Ⅶ的细胞膜受体),其结构与红细胞生成素受体家族相似,但N端只含有两个保守性的Cys,两个Cys之间有7个氨基酸。近膜处也有两个保守的Cys,两个Cys之间间隔有20~22个氨基酸。IFN-α/βR由两个上述的结构域所组成。

(三)神经生长因子受体超家族

1.NGFR超家族的成员属于该家族成员除神经生长因子受体(nerve growth factor receptor,NGFR)外,不有 TNF-RⅠ(CD120a)、TNF-RⅡ(CD120b)、CD40、CD27、T细胞cDNA-41BB编码产物、大鼠T细胞抗原OX40和人髓样细胞表面活化抗原Fas(CD95)。各成员的主要功能参见表4-16。

表4-16NGFR超家族成员的功能

 

成 员 结构域数目 主 要 功 能
NGFR 4 介导神经细胞生长
TNF-RⅠ(CD120a) 4 介导溶解靶细胞活性
TNF-RⅡ(CD120b) 4 信号传递和T细胞增殖
CD27 4 CD70的配体
CD40 4 B细胞生长和记忆细胞产生
4-1BB 4 表达在小鼠活化T细胞表面
OX-40 4 大鼠T细胞标记
Fas(CD95) 3 参与程序性细胞死亡
CD30 6 Hodgkin氏肿瘤特征性抗原,与淋巴细胞存活、增殖有关

 

2.NGFR超家族的结构特点NGFR超家族成员其胞膜外由3~6个约40个氨基酸组成的富含Cys区域,如NGFR、TNF-RⅠ、TNF-RⅡ有4个结构域,CD95有3个结构域,CD30有6个结构域。所有成员N端第一个区域中均含6个保守的Cys以及Tyr、Gly、Thr残基各一个,其它区域亦含4~6个Cys。TNF-RⅠ、CD95、CD40分子之间胞浆区约有40~50%同源性。