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技术文|AMPK及其信号通路的功能

人阅读 发布时间:2022-06-24 11:39

AMPK(Adenosine 5‘-monophosphate (AMP)-activated protein kinase) 即AMP依赖的蛋白激酶,是生物能量代谢调节的关键分子,是研究糖尿病及其他代谢相关疾病的核心。它表达于各种代谢相关的器官中,能被机体各种刺激激活,包括细胞压力、运动和很多激素及能影响细胞代谢的物质。遗传学和药理学研究表明,AMPK是机体保持葡萄糖平衡所必需的。由于分子机制十分复杂,药物分子激活AMP是一个巨大的挑战,但其激活能改善由II型糖尿病引起的代谢失衡。

AMPK作为调控能量稳态的重要激酶,是真核生物细胞和有机体代谢的中心调节剂之一,负责监管细胞的能力输入和输出,维持细胞生理活动的平稳运转。同时,AMPK也是一个参与多种信号传导通路的关键蛋白。

AMPK可以阻止肿瘤快速增殖的新陈代谢,以及恢复糖尿病患者肝脏和其他组织的正常功能,因此,AMPK是疾病研究中的热点,每年与其相关的研究论文都在千篇以上。接下来,我们将通过分析一些文章图片,来概括论述一下AMPK及其相关信号通路功能和研究进展。

 

AMPK的结构:

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AMPK三维立体图

来自“AMPK: a nutrient and energy sensorthat maintains energy homeostasis”

不同物种的AMPK蛋白均以一种异源三聚体复合物的形式存在,包括一个α-催化亚基、一个β-调节亚基和一个 γ-调节亚基组成。人类和啮齿动物分别由不同的基因表达两种亚型的α-亚基和β-亚基(α1、α2;β1、β2),三种亚型的γ-亚基(γ1、γ2、γ3)。

α-亚基N-末端包含一个保守的Ser/Thr激酶区,包含一个保守的苏氨酸(Thr-172)位点,该位点的磷酸化是其激酶活性所必需的。主要的上游磷酸化酶有AMP依赖的LKB1及Ca2+依赖的CaMKKβ。另外还包括一个自抑制区(Auto-inhibitory domain)和一个与β-亚基和γ-亚基结合的区域。β-亚基包含两个保守的区域--一个中间的糖原结合区和一个C-末端与其他两个亚基的结合区。γ-亚基包含四个cystathionine-β-synthase串联重复序列,组成两个Bateman domains,每个Bateman domain能结合一个AMP或者ATP。

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AMPK结构示意图

来自“AMPK: a nutrient and energy sensorthat maintains energy homeostasis”

虽然还没有AMPK异源三聚体的完整结构图,但是研究人员利用分子生物学技术绘制了结构示意图,用来解释AMPK的生理功能。

 

 

AMPK结构与激活机制

来自“AMPK: guardian of metabolismand mitochondrial homeostasis”

当上游激酶CAMKK2被细胞内钙离子激活,LKB1与STRAD和MO25组成异源三聚体时,AMPK机制激活。导致AMPK活化的因素有氧气应激、葡萄糖饥饿、运动以及线粒体毒物等,激活AMPK的药物主要为小分子变构激活剂(左侧)和AMP仿制药AICAR。AMPK活化的作用就是促进分解代谢以减少合成代谢的过程,也就是减少ATP消耗,增加ATP合成的过程,维持能量平衡。

AMPK的功能:

 

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AMPK活化对细胞代谢的影响

来自“AMPK: guardian of metabolismand mitochondrial homeostasis”

如图所示,AMPK一旦激活,主要调控在哺乳动物的四大类代谢:蛋白质代谢、脂质代谢、糖类代谢以及自噬和线粒体稳态,几乎包含生命体的整个生理代谢活动。

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自噬生理过程

来自“AMPK: guardian of metabolismand mitochondrial homeostasis”

自噬主要功能是降解过大的细胞结构(如泛素-蛋白酶体系),并通过重复利用氨基酸来维持细胞功能,使细胞在饥饿条件下存活。自噬主要通过必需基因-ATD调控。在自噬起始后,ULK1磷酸化并激活由VPS34、VPS15、ATG14L和Beclin1组成的PI3K复合物。该复合物在新生的自噬体膜上产生磷脂酰肌醇-3-磷酸(PtdIns3P),形成含有ATG9的吞噬膜。ATG9是wei一的跨膜ATG蛋白。其先前通过ATG4、ATG7和ATG3(LC3I)的作用活化,产生LC3II。LC3II用作自噬的标记物以显现自噬体并定量细胞中的自噬,但它也允许自噬受体如SQSTM1、NDP52、NBR1和OPTN的结合。随后,自噬体成熟并与溶酶体融合,溶酶体是由VPS34、VPS15、Beclin1和UVRAG组成的复合物介导的过程,以诱导溶酶体酶降解目的细胞。

 

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AMPK调节自噬的详细机制

来自“AMPK: guardian of metabolismand mitochondrial homeostasis”

AMPK激活后,使TSC2和RAPTOR磷酸化,从而导致mTOR复合物1(mTORC1)的下调。mTORC1复合物由mTOR、RAPTOR、mLST8、DEPTOR和PRAS40组成。AMPK激活也会磷酸化ULK1,促进其活性,激活自噬过程。

 

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AMPK作为线粒体的“Cash for Clunkers”

来自“The AMP-activated protein kinase (AMPK) signaling pathway coordinates cell growth, autophagy, & metabolism”

活化的AMPK通过ULK1激活线粒体自噬过程,同时通过PGC-1a转录调控新的线粒体产生。AMPK的这种双重调控过程可以用新的功能性线粒体替换缺陷性的线粒体,实现线粒体的“净化作用”,在许多生理及病理中起到关键作用。

 

AMPK信号通路:

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AMPK信号通路

来自“The AMP-activated protein kinase (AMPK) signaling pathway coordinates cell growth, autophagy, & metabolism”

腺苷酸激活蛋白激酶(AMPK)是生物能量代谢调节的关键分子,以一种异源三聚体复合物的形式存在,包括一个α-催化亚基、一个β-调节亚基和一个 γ-调节亚基组成。α-亚基N-末端包含一个保守的Ser/Thr激酶区,包含一个保守的苏氨酸(Thr-172)位点,该位点的磷酸化是其激酶活性所必需的。主要的上游磷酸化酶有AMP依赖的STK11及Ca2+依赖的CAMKK。AMPK表达于各种代谢相关的器官中,能被机体各种刺激激活,包括细胞压力、运动和很多激素及能影响细胞代谢的物质。遗传学和药理学研究表明,AMPK是机体保持葡萄糖平衡所必需的,是研究糖尿病及其他代谢相关疾病的核心。

AMPK激活可正向调节补充细胞ATP供应的信号通路。例如,AMPK的激活同时增强了GLUT4的转录和易位,导致胰岛素刺激的葡萄糖摄取增加。此外,它还通过抑制ACC和激活PFK2来刺激分解代谢过程,例如脂肪酸氧化和糖酵解。AMPK负面调节ATP消耗过程中重要的几种蛋白质,例如TORC2,糖原合酶,SREBP-1和TSC2,从而导致糖原异生,糖原,脂质和蛋白质合成的下调或抑制。

AMPK 是脂代谢和糖代谢的主要调控分子,AMP依赖的蛋白激酶(AMPK)是生物能量代谢调节的关键分子,是研究糖尿病及其他代谢相关疾病的核心。在许多物种中,AMPK 可以通过与 mTOR 和 sirtuins 相互作用作为衰老的重要调节物。由于它是脂质和葡萄糖代谢的中央调节剂,AMPK被认为是治疗肥胖症,II型糖尿病和癌症的关键治疗靶标。

AMP激活的蛋白激酶(AMPK)在调节细胞能量稳态中具有重要作用。该酶在低ATP的条件下被激活,该条件通常是由多种压力引起的,并调节信号通路,从而增加可用ATP的供应。AMPK 还能被 CAMKK2 在苏氨酸 172 位点直接磷酸化,这是由代谢激素(如脂联素和瘦素)刺激后胞内钙离子水平变化引起的反应。

作为细胞能量感受器,AMPK 可对ATP 低水平做出反应,在其激活后,可对补充细胞 ATP 供应的信号转导通路做出正向调控,这些通路包括脂肪酸氧化和自噬。AMPK 对消耗 ATP 的生物合成过程具有负向调控作用,包括糖异生、脂质和蛋白质合成。AMPK 可通过直接磷酸化这些过程中的一系列酶,或者通过磷酸化转录因子、协同激活因子和协同抑制因子对代谢进行转录调控,来实现其负向调控作用。

AMPK从改善心血管健康到延长寿命,对健康十分有益。越来越多的研究表明,在动物模型中激活AMPK可以显著延长寿命。因此,许多科学家开始对AMPK进行研究。

饥饿状态下,AMPK对于促进蛋白水解维持血糖平衡具有重要作用,AMPK缺失会加速衰老诱导的疾病发生以及线粒体功能紊乱。

研究发现,通过提高秀丽隐杆线虫体内VRK-1的活性可以刺激AMPK活性来延长机体的寿命,而抑制这种酶则会缩短其寿命。实验室的细胞测试进一步验证了VRK-1与AMPK的这种机制也同样适用于人类细胞,这意味着通过激活AMPK通路或许同样能够大幅提高人类寿命。

 

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