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技术篇|TGF-β 信号通路,促癌还是抑癌?

人阅读 发布时间:2022-06-24 11:42

转化生长因子 (Transforming growth factor beta,TGF-β) 是一类多功能的细胞因子,可由多种组织细胞产生。TGF-β 信号通路是由众多成员的多功能细胞因子,与相应的受体、细胞内信号转导分子组成的通路,能影响疾病发生和发展,调节基因的转录,控制着细胞周期,影响细胞的增殖、分化、黏附、转移和凋亡。值得注意的是,TGF-β 与肿瘤以及免疫系统疾病的发生密切相关。

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图 1. TGF-β 细胞信号通路[4]

■ TGF-β 与肿瘤的发生与发展

TGF-β 在肿瘤发生过程中有双重作用。在肿瘤形成早期,TGF-β 主要通过触发癌细胞的细胞停滞和凋亡程序,从而抑制肿瘤的生长;在肿瘤发展过程中,TGF-β 对肿瘤细胞的抑制增殖作用会降低甚至消失,并分泌出大量的 TGF-β,而此时的 TGF-β 就能成为肿瘤细胞生长的促进因子。

TGF-β 通过多种机制实现其肿瘤促进作用。例如,TGF-β 通过抑制一些免疫细胞,如 T 细胞的增殖和功能实现免疫抑制;TGF-β 诱导分泌结缔组织生长因子 (CTGF)、内皮素-1 和血管内皮生长因子 (VEGF) 的分泌,促进血管、肿瘤纤维间质的形成。

重要的是,肿瘤上皮细胞中的 TGF-β 信号还可以诱导形成有利于肿瘤转移的微环境 (TME),通过诱导 Snail1/2、ZEB1/2 和 HMGA2 等转录因子的表达,促进了肿瘤的上皮细胞间充质转化 (EMT),这些转录因子又抑制了上皮细胞粘附蛋白的表达,并诱导了间充质蛋白的表达。EMT 转化与肿瘤转移和化疗耐药有关。

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图 2. TGF-β 信号的抑癌和促癌功能[9]

■ TGF-β 与免疫调节

研究表明,TGF-β 在免疫调节方面发挥着重要功能。TGF-β1 是淋巴细胞、巨噬细胞、树突状细胞等免疫细胞表达转化生长因子的主要形式。它可以通过旁分泌和自分泌方式调节这些细胞的增殖、分化和活化。TGF-β 还可以调节粘附分子的表达,进而调节粒细胞以及其他参与的炎性反应的细胞趋化作用。

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图 3. TGF-β 在 T 细胞分化中的作用[10]

  T 淋巴细胞能够产生 TGF-β,参与调节 T 淋巴细胞的生长。T 细胞产生的 TGF-β1  在 T 细胞活化,调节免疫炎症反应和自身免疫性疾病方面发挥着重要作用。动物实验表明,TGF-β1 的缺失导致胸腺和外周 T 淋巴细胞凋亡,同时发生多器官的自身免疫性疾病。

TGF-β 也可以调节 B 淋巴细胞的增殖,诱导未成熟的 B 淋巴细胞凋亡,阻断 B 细胞的活化和分化。TGF-β 是自然杀伤细胞 (NK 细胞) 的强有利抑制剂,它通过抑制 NK 细胞的杀伤活力、IFN-γ 和 T-bet 的表达达到抑制效果。

TGF-β 通过下调巨噬细胞发挥吞噬细菌、衰老及凋亡细胞等功能相关受体的表达,以抑制巨噬细胞的吞噬功能。TGF-β 可以通过抑制巨噬细胞 MHC-II 类分子和炎性细胞因子的表达,从而抑制巨噬细胞的抗原呈递功能。

■ TGF-β 与干细胞分化   在哺乳动物生殖和胚胎发育过程中,TGF-β 能够刺激间充质干细胞的增殖与分化,在胚胎形成过程中发挥重要作用。  间充质干细胞能够分化为多种细胞类型,包括成纤维细胞和高度特异性的细胞 (肌细胞、成骨细胞、软骨细胞和脂肪细胞等)。TGF-β 能够抑制成骨细胞、骨骼肌成肌细胞和脂肪细胞的分化,并在这些细胞达到完全成熟之前刺激其增殖。  此外,TGF-β 也有助于限制细胞的分化潜能。其他 TGF-β 家族成员,尤其是骨形成蛋白 (BMP),可刺激间充质细胞系分化的方向和进展,即分化为脂肪细胞、成骨细胞和软骨细胞。

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图 4. TGF 家族与间充质干细胞分化[18]

  TGF-β 信号通路是一个高度分化、多功能性和高效性的细胞因子网络,全面和深入地了解生理和病理状态下 TGF-β 信号通路的生物学功能和作用机制,有助于更好地开展相关疾病的机制与病理研究,为靶向 TGF-β 信号通路治疗疾病提供理论依据。

TGF-β的抑癌作用

我们先说说好的一面,在抗癌的过程中,TGF-β能通过抑制细胞增值,诱导细胞凋亡以及抑制炎症因子和细胞生长抑制的表达达到抑制肿瘤的过程。这些作用可以维持正常组织内的动态平衡,防止肿瘤形成的早期阶段。

 

其机制主要是由于TGF-β抑制细胞增值可以对细胞周期发挥阻滞作用,主要通过对细胞周期素(cyclin),细胞周期素依赖激酶(CDK)以及c-myc的表达水平以及功能状态进行调控,使得细胞停止在G1期。TGF-β通过诱导4EBP1和细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂(p15、p21和p57)的表达来抑制细胞增殖。4EBP1与真核细胞起始因子4E(eIF4E)结合,抑制蛋白翻译,而p15、p21和p57通过抑制CDK-细胞周期蛋白复合物的活性,来阻止细胞周期进程,此复合物是G1/S转换所必需的。

此外,TGF-β还抑制了Cdc25a磷酸酶的表达,这种酶也是CDK-细胞周期蛋白激活所必需的,并负向调控了其他多个因子的表达,这些因子驱动了细胞周期进程和细胞增殖,包括Id蛋白、E2F和c-Myc。原癌基因c-myc是促进细胞从G1到S期进程的转录激活因子,TGF-β在多数细胞中还能通过下调c-myc的表达而达到对细胞生长的抑制。

 

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图片来源于R&D

 

TGF-β的促癌作用

 

相对于TGF-β的抑癌作用,TGF-β的促癌作用大部分发生在癌症产生后较晚的时期,而且作用相对更丰富些,它可以通过促进肿瘤转移,促进肿瘤细胞的免疫逃逸,以及促进血管的生产发挥它的促癌作用。

 

TGF-β促进肿瘤细胞转移

 

当肿瘤发生到晚期,很多肿瘤细胞已经对TGF-β的作用产生了一定耐受。而大多数肿瘤细胞都会通过自分泌或旁分泌产生TGF-β,导致肿瘤组织中的TGF-β浓度高过生理水平。这时TGF-β往往会促使肿瘤细胞发生EMT,促进肿瘤的浸润和转移。

 

TGF-β信号通路通过激活经典的smad通路或非smad通路,诱导snail1/2,ZEB1/2和HMGA2等转录因子的表达,从而促进上皮间充质转化,这些转录因子一方面可以抑制上皮细胞粘附蛋白的表达,同时会介导间充质蛋白的表达。这些改变将促使细胞极性和细胞间接触丧失,使得细胞获得一种迁移,浸润的表达,实现癌细胞向其他组织扩散。

 

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图片来源于R&D

 

TGF-β促进肿瘤细胞的免疫逃逸

人类抗击肿瘤的防御体系中最重要的要素之一就是机体的免疫系统。随着肿瘤的形成,T淋巴细胞和自然杀伤细胞识别肿瘤细胞并对其特异清除。但肿瘤细胞可以利用TGF-β的免疫抑制功能躲避这一的免疫监控。TGF-β可以抑制T细胞和B细胞的增值,并抑制B淋巴细胞产生免疫因子。

最近的转基因小鼠研究中发现,与野生型基因小鼠对照相比较,CD4+和CD8+T淋巴细胞表明表达显性失活的TGFBR2能更有效的清除胸腺瘤和黑色素瘤细胞,这一结果说明T淋巴细胞是TGF-β负性调控的重要靶点。此外,也有研究揭示了TGF-β抑制CD8+T淋巴细胞免疫活性的分子机制。通过作用于Smad通路,TGF-b抑制溶细胞因子的产生,包括穿孔蛋白,Caspase激活分泌因子颗粒酶A和B,促进凋亡因子Fas配体和γ干扰素。

TGF-β也可以通过抑制抗原提呈细胞(如树突状细胞)的功能,减弱T细胞的活性。在免疫反应过程中,树突装细胞成熟并有刺激T细胞的能力,但是,这一活化过程能背TGF-β阻断。另外,TGF-β介导免疫逃避的其它靶点包括抑制自然杀伤细胞和中性粒细胞,有研究表明肿瘤源性的TGF-β可以显著抑制树突状细胞活化的人CD4+T细胞的增值反应。

 

TGF-β促血管生成

 

肿瘤的生长或转移过程中需要足够的养分提供,所以异常丰富的血供是它的必要条件。在癌症发展中,TGF-β也可以通过促进血管的生成加速癌症的发展。有研究表明,在Ras转化的上皮细胞肿瘤中,TGF-β可以显著提高VEFG/VEGF-R的表达,从而促进肿瘤细胞的血管生成。另有研究表明在缺失TGF-β信号通路所依赖的TGF-β receptor I-III,以及缺少smad1或smad5的小鼠中,普遍会出现血管黑内皮细胞的缺陷。由此可见依赖于smad和TGF-β信号通路异常一定程度上可以通过血供的加强,促进肿瘤的发生发展。

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