推荐产品
公司新闻/正文
细胞的死亡形式|(三)铁死亡
人阅读 发布时间:2021-09-23 17:32
说完:凋亡、焦亡,
今天我们来讲一下铁死亡,
什么是铁死亡
铁死亡(Ferroptosis)是一种铁依赖性的,区别于细胞凋亡、细胞坏死、细胞自噬的新型的细胞程序性死亡方式 。铁死亡的主要机制是,在二价铁或酯氧合酶的作用下,催化细胞膜上高表达的不饱和脂肪酸,发生脂质体过氧化,从而诱导细胞死亡;此外,还表现在抗氧化体系(谷胱甘肽GSH和谷胱甘肽过氧化物酶4-GPX4)的表达量的降低。
铁死亡的主要特征(1)细胞形态方面,铁死亡会导致细胞线粒体变小,膜密度增高,嵴减少。细胞核中形态变化不明显。
(2)细胞成分方面,铁死亡表现为脂质过氧化增高,ROS升高。也有一些特征基因发生变化。
铁蛋白和铁稳态
铁死亡是一种铁依赖性细胞死亡会导致脂质过氧化物的增加,因此,它主要受有助于铁稳态和氧化应激的通路的调节,铁稳态部分受铁蛋白控制,后者是一种大型蛋白质复合物,负责以无毒形式运输铁,铁蛋白水平可以通过靶向铁蛋白的选着性自噬过程进行调节,称为铁蛋白自噬。
主要发生机制1、基于GSH消耗的GPX4失活:如前所述,GPX4酶在细胞内是一个用于脂质体过氧化物还原的GPX(谷胱甘肽过氧化物酶)。GPX4作用体现于,GPX4可以使得脂质过氧化的过氧键转变为羟基,失去其过氧化物的活性。基于GPX4的酶的活性,主要靶标有:System Xc-体系(负责将GSH的合成原料半胱氨酸转运至胞内)、谷氨酸-半胱氨酸连接酶、谷胱甘肽s-转移酶、ND脱氢酶、(半胱氨酸)消耗等等。
2、GPX4失活:如1所述,除了间接作用于激活GPX4酶的GSH,还可以直接消除GPX4。如GPX4抑制剂、鲨烯合酶、HMG-CoA还原酶。
3、铁离子输入与铁离子还原:向细胞中输入铁离子,并且保证铁离子以二价铁的形式大量存在,二价铁离子通过芬顿反应可启动脂质体过氧化。
信号通路铁死亡受细胞内信号通路的严密调节,包括铁稳态的调节通路,RAS通路以及胱氨酸转运通路。铁死亡是由于膜脂修复酶一谷胱甘肽过氧化物酶 (GPX4)失效,造成膜脂_上活性氧自由基(ROS) 的积累所致,而这一积累过程需要铁离子的参与。多种物质和外界条件可引发铁死亡。小分子erastin通过抑制质膜上的胱氨酸谷氨酸交换体,降低了细胞对胱氨酸的获取,使得GPX4的底物一一谷胱甘肽合成受阻, 进而引发膜脂ROS的积累和铁死亡。此外,另-种小分子RSL3作为GPX4的抑制剂也可引发铁死亡。当GPX4基因被敲除后,小鼠会因出现肾衰竭而死亡。
铁死亡检测指标(1)形态学:透射电镜观察细胞形态
(2)细胞水平:铁水平检测、活性氧检测(荧光探针法)、线粒体膜电位
(3)分子水平:铁死亡相关基因及蛋白表达(qPCR、WB)
(4)亚细胞水平:线粒体形态观察
虽然在我们对癌基因状态如何导致对铁死亡的敏感性的理解方面已经取得了实质性进展,但对于这最终如何使癌细胞持续存在和增殖的问题知之甚少。